Estudo Sobre Aborto Espontâneo

Estudo sobre o aborto espontâneo.

Perda da gravidez: abordagens de avaliação e tratamento.

A perda da gravidez é problema frustrante e desafiador para casais e médicos igualmente. Embora os livros didáticos de medicina tenham como alvo especificamente a “investigação” daquelas pacientes rotuladas como “abortadoras recorrentes ou habituais”, é importante, na opinião deste autor, considerar certos aspectos específicos de avaliação depois de qualquer abortamento. Isto é particularmente verdadeiro quando outras questões concomitantes estão presentes, como infertilidade primária ou secundária, menstruações irregulares, ovulação ausente ou irregular, história conhecida de miomas uterinos e antecedentes familiares de abortamento. Pacientes com idade avançada, antecedentes clínicos e complicações gravídicas prévias, certamente necessitam consulta detalhada com um profissional especializado com avaliações de perda da gravidez. Tradicionalmente, os prestadores de saúde reprodutiva, como os obstetras/ginecologistas e endocrinologistas reprodutivos, são treinados para buscar uma avaliação detalhada em casais que tenham sofrido três ou mais abortamentos. Mais recentemente, muitos profissionais têm iniciado a mesma avaliação depois de duas perdas quando a idade materna é de 35 anos ou mais. Quando em dúvida, esta questão deve ser discutida diretamente com seu médico.

Qual a freqüência dos abortamentos espontâneos? Estima-se que cerca de 20 a 25% de todas as gestações terminam em abortamento no primeiro trimestre. Considerando que mais de quatro milhões de bebês nascem nos Estados Unidos a cada ano, provavelmente há perto de um milhão de perdas de gravidez ocorrendo a cada ano nos EUA. Os ônus físico, emocional e financeiro da perda de gravidez são grandes. A freqüência relativamente alta dos abortos espontâneos levou à “regra” de muitos casais não contarem à família ou aos amigos sobre sua gravidez inicialmente. Os abortamentos muitas vezes se associam à culpa (“Se eu não tivesse”), embaraço (“Deve haver algo errado comigo”) e estados depressivos (“Por que devo me incomodar de tentar de novo?”) O processo de tristeza e o período de luto necessários varia dramaticamente, mas costuma ser minimizado por cônjuge, família, amigos e médicos.

As questões emocionais que cercam a perda da gravidez ampliam-se exponencialmente quando ocorre abortamento de repetição. Infelizmente, unicamente por “má sorte”, 4-6% de todas as mulheres que tentam engravidar apresentarão pelo menos dois abortamentos e cerca de 1-2% terão três ou mais abortamentos. Ao direcionar as mulheres para um estudo de perda recorrente da gravidez, pode-se identificar um fator subjacente contribuinte 40-50% das vezes. Quando se encontra e se trata um fator contribuinte, o prognóstico para gravidez bem-sucedida tipicamente fica em torno de 80%. Mesmo nos casais nos quais não se encontre previamente uma gravidez e parto normais, o prognóstico tende a ser melhor.

Abortamento e genética

Estima-se que 50-60% de todas perdas da gravidez no primeiro trimestre abriguem uma anormalidade cromossômica, o que leva ao crescimento e desenvolvimento anormais da gravidez. A grande maioria destas gestações anormais fracassa no primeiro trimestre, levando a entidades clínicas rotuladas como “ovo cego”, “morte fetal”, “aborto retido”. Muitas vezes, a avaliação ultrasonográfica confirma o diagnóstico de uma perda e tenta descrever as características anormais da gravidez. Ocasionalmente, uma gravidez geneticamente anormal sobreviverá no segundo ou terceiro trimestre (a trissomia 21 – síndrome de Down – é um exemplo), levando a outras questões para um casal considerar.

A fim de diagnosticar um distúrbio cromossômico em tecido de perda de gravidez, é necessário que o clínico apresente o tecido fresco após procedimento de curetagem uterina a um laboratório de citogenética. O laboratório então cultivará células que se acredita serem derivadas da gravidez e realizará uma avaliação cromossômica detalhada. Este processo leva 3-6 semanas, mas costuma fornecer uma razão específica para a perda. Em geral ocorre uma composição cromossômica anormal devido a um problema específico com o óvulo ou o espermatozóide que tenham contribuído para a concepção. Em geral, acredita-se que a idade materna seja fator significativo, levando ao desenvolvimento do ovo e composição genética potencialmente anormais. Muitas vezes, esta é uma questão importante para se discutir quando um casal procura a consulta. Em alguns casos, a composição cromossômica materna ou paterna pode predispor os casais a gestações cromossomicamente anormais. Tipicamente, parte da avaliação também deve incluir avaliação dos cromossomos parentais.

Muitos casais que vêm à consulta e avaliação não tiveram análise do tecido da gravidez perdida para estudo de potenciais anormalidades cromossômicas. Isto pode ser frustrante para o médico e o casal, particularmente ao se considerar outros aspectos da avaliação de perda de gravidez. Igualmente, as informações citogenéticas obtidas podem ser errôneos muitas vezes. Por exemplo, nossa equipe de pesquisas (previamente na University of Pennsylvania) verificou que cerca de 30% dos materiais de abortamento relatados como 46,XX “normais” (sexo feminino) pelo laboratório de citogenética, de fato tinham diagnósticos incorretos. Utilizamos abordagens moleculares com DNA mais sofisticadas para averiguar estes achados, semelhantemente às técnicas utilizadas pela investigação forense.

Embora estas mesmas técnicas de análise do DNA pudessem ser aplicadas em uma base mais rotineira, entram em jogo as preocupações com o custo. No entanto, na opinião destes autores, é melhor dedicar dólares à avaliação mais precisa e universal de tecidos de abortamento do que submeter um paciente a exames diagnósticos e tratamentos potencialmente desnecessários. Felizmente, com a fusão da citogenética e das abordagens pelo DNA, haverá melhor qualidade para avaliação genética de perdas de gravidez.

Importância do ambiente uterino. Um aspecto comum da avaliação para descobrir causas para o abortamento envolverão a inspeção do macroambiente e do microambiente no interior do útero. O revestimento do útero, conhecido como endométrio, é tecido surpreendentemente dinâmico, diferente de qualquer outra parte do corpo humano. Na primeira metade do ciclo menstrual (antes da ovulação), o endométrio tem de ser apropriadamente “preparado”, primariamente com estrogênio derivado de folículo(s) ovariano(s). Logo depois da ovulação, o endométrio sofre seqüência impressionante de alterações microscópicas – primariamente em resposta à progesterona – para permitir a “receptividade” de um embrião em implantação. Se não ocorrer uma gravidez, os níveis de progesterona cairão e ocorrerá a menstruação. Se ocorrer uma gravidez, o endométrio desenvolver-se-á ainda mais para fornecer uma fixação contínua e nutrição para a gravidez em desenvolvimento. Qualquer processo que interfira com a interação embrião-endométrio pode levar ao fracasso da gravidez.

A avaliação do macroambiente no interior da cavidade uterina é importante para descobrir estruturas que pudessem interferir com uma gravidez em implantação ou em crescimento. Problemas adquiridos poderiam incluir pólipos, miomas e aderências, que, mesmo pequenas, poderiam interferir com uma gravidez normal. Alterações uterinas congênitas incluem o útero septado, o útero bicorno ou um útero em forma de T. A avaliação diagnóstica utilizou abordagem radiológica no passado (histerossalpingografia), mas abordagens imagenológicas mais recentes, empregando ultra-sonografia e/ou RM, têm sido extremamente úteis. Na experiência deste autor, as imagens sonográficas com infusão salina (sono-histerografia) são técnica extremamente sensível para avaliar inicialmente a cavidade uterina. Publicações recentes de outros investigadores apóiam esta impressão. O tratamento para problemas uterinos adquiridos e congênitos tipicamente emprega abordagem cirúrgica. No entanto, em muitos casos, se não em todos, podem ser empregadas técnicas cirúrgicas histeroscópicas. Casos mais complexos de grandes miomas uterinos ou anormalidades uterinas congênitas podem requerer abordagem abdominal (laparotomia).

A inspeção microscópica do endométrio parece ser aspecto importante da avaliação. Em colaboração com a Reproductive and Placental Pathology Unit na Yale University School of Medicine, nossa equipe tem identificado uma taxa alta de anormalidades sutis e corrigíveis no interior do endométrio. A avaliação do endométrio requer uma biópsia do endométrio bem programada e bem processada. A biópsia do endométrio é procedimento de consultório um pouco desconfortável que deve ser realizado na parte final da fase lútea. De maneira ideal, deve ser programada em relação à onda de LH, dependendo a interpretação completa da data da onda de LH e da data da próxima menstruação. A biópsia deve ser avaliada por um patologista treinado e com experiência em avaliação endometrial. Costuma ser útil a comunicação direta com o patologista na avaliação da biópsia. Se for detectada uma anormalidade, poderão ser empregados específicos com base hormonal. A questão de biopsiar novamente para verificar a eficácia do tratamento escolhido, conquanto pareça um tanto acadêmica, comumente é preferida pela paciente. Muitas vezes, comprova-se que o tratamento inicialmente escolhido não é totalmente eficaz com base em reavaliação do endométrio, podendo ser necessário um esquema hormonal modificado.

Sobre os “defeitos da fase lútea”? Anormalidades sutis no revestimento uterino poderiam refletir alteração na produção de hormônio pelo folículo ou corpo lúteo em desenvolvimento no interior do ovário. Há considerável controvérsia referente ao melhor modo de diagnosticar uma anormalidade de fase lútea. Em geral, tem sido minha prática depender da biópsia endometrial como modo de dimensionar a produção adequada de hormônio pelo ovário. No entanto, há uma escola de pensamento que confia na dosagem dos níveis de progesterona no sangue durante a fase lútea. Embora possa haver uma certa validade nesta abordagem, é difícil avaliar a eficácia do tratamento. Também tem sido minha prática desestimular o uso de suplementação empírica de progesterona sem qualquer avaliação diagnóstica prévia da fase lútea. Também devem ser desestimulados outros esquemas empíricos, como o uso não monitorizado de citrato de clomifeno.

O dilema do sistema imune. Como mamífera, a raça humana evoluiu para permitir que o “corpo estranho” conhecido como gravidez se implante, sobreviva e cresça sem a rejeição imunológica típica de outros transplantes de órgãos ou enxertos. Isto é verdade se o óvulo que leva à gravidez for geneticamente derivado da mãe ou de uma doadora. Desta forma, acredita-se que o útero possa proporcionar um local imunologicamente “privilegiado”. No entanto, localizações extra-uterinas (como a tuba uterina, o ovário e a cavidade peritoneal) podem sustentar a implantação e o desenvolvimento da gravidez sem evidências de rejeição imunológica. Evidências recentes sugerem que os trofoblastos, células da placenta responsáveis pela implantação e fixação, não produzam antígenos HLA de transplantes típicos de outros tecidos, desta forma explicando possivelmente como uma gravidez escapa da rejeição imune materna.

Até que a questão da produção do antígeno HLA nos trofoblastos fosse examinada, foram propostas teorias mais antigas e mais complexas para tentar explicar a aceitação ou rejeição materna da gravidez. Até esta data, alguns centros preconizam testes imunológicos complexos e caros, juntamente com o uso de imunização de linfócitos paternos ou anônimos como modos de melhorar a “aceitação” imunológica de uma gravidez. O American College of Obstetricians and Gynecologists considera a imunização de linfócitos como uma técnica experimental que deve ser utilizada somente dentro de protocolo de pesquisa. Dados retrospectivos publicados no American Journal of Reproductive Immunology sugerem que seja necessário tratar 11 mulheres com abortos recorrentes para possivelmente ajudar uma mulher através da imunização de linfócitos parentais. Felizmente, os resultados de um estudo prospectivo duplo-cego patrocinado pelos NIH na University of Chicago será publicado em breve para ajudar a resolver esta área controversa.

Outro contribuinte imunologicamente mediado para a perda de uma gravidez pode ser mais significativo do que originalmente se pensava e é a síndrome do anticorpo antifosfolípide. Esta síndrome reflete uma afecção auto-imune sutil que pode levar a aumento da formação de coágulos em certos microvasos com baixo fluxo ou baixa pressão. Embora ainda esteja sendo trabalhado o mecanismo de ação exato destes anticorpos, acredita-se que o AAFL possa ligar-se a fosfolípides no revestimento dos vasos, plaquetas e/ou trofoblastos na placenta, levando à trombose. Quando esta ocorre na microvasculatura inicial da placenta em implantação e/ou no endométrio, a gravidez não recebe nutrição trocas gasosas ou fluxo sangüíneo adequados. Uma gravidez normal no restante pode malograr em qualquer fase. Em gravidez mais avançada, as mulheres com AAFL correm mais riscos de pré-eclâmpsia, retardo do crescimento fetal e morte fetal.

O diagnóstico de AAFL pode ser desafiador devido à flutuação dos títulos dos anticorpos, à falta de concordância entre os laboratórios com relação à padronização das provas e às controvérsias entre os investigadores e clínicos referente a quais anticorpos dosar. Embora múltiplos AAFLs pudessem finalmente ser considerados patológicos para gestações, acredita-se em geral que o anticardiolipina, o antifosfatidilserina e o “anticoagulante lúpico” sejam os responsáveis quando identificados em mulheres com perdas de gravidez.

O tratamento para a síndrome do AAFL em geral requer o uso de AAS antes da concepção e o uso do mesmo, além de heparina, assim que se diagnostique a gravidez. Um estudo recentemente publicado demonstrou taxa de 80% de sucesso para o tratamento de AAFL por esta abordagem. A taxa de fracasso de 20% provavelmente é responsabilizada, em grande parte, por perdas geneticamente anormais. O tratamento mais agressivo dos AAFL ocasionalmente envolve o uso de imunoglobulina intravenosa humana. Este é um tratamento caro que tem menor demonstração de eficácia nítida. O uso empírico de imunoglobulina intravenosa deve ser desestimulado de maneira geral, não sendo endossado pelo American College of Obstetricians and Gynecologists.

Perguntas e desafios futuros. A maioria das pacientes que busca uma consulta para avaliação de perdas de gravidez está em busca de respostas e explicações claras. Na ausência de um diagnóstico claro, é difícil, se não impossível, propor um esquema de tratamento em particular. Perguntas importantes que ainda não foram respondidas incluem:

1) Que novas técnicas moleculares com DNA podem ser aplicadas à avaliação de tecidos de perda de gravidez? Estas técnicas podem ser aplicadas a material de perda prévia (em arquivo)?

2) A avaliação endometrial incluirá avaliação molecular juntamente com avaliação histológica? O que determina um endométrio normal receptivo?

3) Qual será o papel das tecnologias de reprodução assistida e de diagnósticos genéticos de pré-implantação na conduta para perda recorrente de gravidez?

4) O “fator” da idade materna pode ser superado por técnicas mais recentes de micromanipulação durante e após a fertilização in vitro (FIV)?

5) Poderão ser desenvolvidas melhores provas para caracterizar quais pacientes estejam abrigando anticorpos antifosfolípides patológicos? Que outros esquemas antitrombóticos poderiam ser utilizados?

À medida que continuam a melhorar as abordagens técnicas e diagnósticas do aborto espontâneo, espera-se que todos os casais venham a ter a oportunidade de explorar uma gama inteira de opções de avaliação e de tratamento.

24. August 2010 by admin
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